Diltiazem 104

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Diltiazem Hydrochloride: Insertion de Paquet et de l'étiquette d'information DILTIAZEM HYDROCHLORIDE - injection de chlorhydrate de diltiazem Akorn, Inc. DESCRIPTION: injection de chlorhydrate de diltiazem est un inhibiteur d'ions calcium afflux (lent bloqueur de canal ou le canal de calcium antagoniste). le chlorhydrate de diltiazem chimiquement est le 1,5-benzothiazépine-4 (5H) one, la 3- (acétyloxy) -5-2- (diméthylamino) éthyl - 2, 3-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) -, monochlorhydrate, ( ) - cis -. La formule structurelle est: chlorhydrate de Diltiazem est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans l'eau, le méthanol et le chloroforme. Il a un poids moléculaire de 450,99. injection de chlorhydrate de diltiazem est incolore, solution stérile, limpide et nonpyrogenic. Il a une gamme de pH de 3,7 à 4,1. injection de chlorhydrate de diltiazem est pour l'injection intraveineuse en bolus directe et une perfusion intraveineuse continue. Chaque mL contient: Actif: 5 mg Diltiazem Hydrochloride Inactifs: 0,75 mg Acide citrique USP 0,65 mg Citrate de sodium dihydraté USP 71,4 mg Sorbitol Solution USP et eau pour injection USP jusqu'à 1 ml d'hydroxyde de sodium et / ou acide chlorhydrique sont utilisés pour l'ajustement du pH . Mécanismes PHARMACOLOGIE CLINIQUE d'action diltiazem inhibe l'afflux de calcium (Ca 2) ions pendant la dépolarisation de la membrane du muscle lisse cardiaque et vasculaire. Les avantages thérapeutiques de diltiazem dans tachycardies supraventriculaires sont liés à sa capacité à ralentir AV nodal temps de conduction et prolonger AV réfractarité nodal. la fréquence des expositions de diltiazem (utilisation) des effets dépendants sur la conduction nodale AV de telle sorte qu'il peut réduire sélectivement la fréquence cardiaque pendant tachycardies impliquant le noeud AV avec peu ou pas d'effet sur la conduction nodale AV normale à des fréquences cardiaques normales. Diltiazem ralentit la fréquence ventriculaire chez les patients présentant une réponse ventriculaire rapide au cours de la fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. Diltiazem convertit la tachycardie supraventriculaire paroxystique (TPSV) à un rythme sinusal normal en interrompant le circuit de réentrée dans AV tachycardies réentrantes nodal et alternatif tachycardies, par exemple, le syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Diltiazem prolonge la durée du cycle de sinus. Elle n'a aucun effet sur le temps de récupération du noeud sinusal ou sur le temps de conduction sino-auriculaire chez des patients sans dysfonctionnement SA nodal. Diltiazem n'a pas d'effets électrophysiologiques significatifs sur les tissus du cœur qui sont des canaux sodiques dépendants rapide, par exemple, son tissu Purkinje, auriculaire et ventriculaire musculaires et voies accessoires extraganglionnaires. Comme d'autres antagonistes du calcium, en raison de son effet sur le muscle lisse vasculaire, diltiazem diminue la résistance périphérique totale résultant en une diminution de la tension artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique. Hémodynamique Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, le chlorhydrate de diltiazem administré par voie intraveineuse à des doses de bolus unique, suivie dans certains cas, par une perfusion continue, réduit la pression artérielle, la résistance vasculaire systémique, le produit le taux de pression, et la résistance vasculaire coronaire et une augmentation du flux sanguin coronaire. Dans un nombre limité d'études de patients atteints de myocarde compromise (grave insuffisance cardiaque congestive, infarctus aigu du myocarde, cardiomyopathie hypertrophique), l'administration de diltiazem par voie intraveineuse n'a produit aucun effet significatif sur la contractilité, à gauche la pression ventriculaire fin diastolique, ou capillaire pulmonaire pression. Procédé signifie la fraction d'éjection cardiaque et / sortie index sont restés inchangés ou ont augmenté. effets hémodynamiques Maximal surviennent habituellement dans les 2 à 5 minutes d'une injection. Cependant, dans de rares cas, une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez des patients présentant une insuffisance préexistante ventriculaire. Pharmacodynamique La prolongation de l'intervalle PR corrélés de manière significative avec la concentration de diltiazem plasmatique chez des volontaires sains en utilisant le modèle max Sigmoidal E. Les variations de la fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique et diastolique pression artérielle ne sont pas corrélés avec la concentration plasmatique du diltiazem chez des volontaires sains. Réduction de la pression artérielle moyenne en corrélation linéaire avec la concentration plasmatique diltiazem dans un groupe de patients hypertendus. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et du flutter auriculaire, une corrélation significative a été observée entre la réduction de pour cent en RH et diltiazem concentration plasmatique en utilisant le modèle Signmoidal E max. Sur la base de cette relation, la concentration moyenne de diltiazem de plasma nécessaire pour produire une diminution de 20 la fréquence cardiaque a été déterminée à 80 ng / mL. Les concentrations de diltiazem plasmatique de 130 ng moyenne / ml et 300 ng / mL ont été déterminés à produire des réductions de la fréquence cardiaque de 30 à 40. Pharmacokinetics et Métabolisme Suite à une injection intraveineuse unique chez des volontaires sains de sexe masculin, le chlorhydrate de diltiazem semble obéir à une pharmacocinétique linéaire sur une dose gamme de 10,5 à 21 mg. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 3,4 heures. Le volume apparent de distribution du chlorhydrate de diltiazem est d'environ 305 L. diltiazem est largement métabolisé dans le foie avec une clairance systémique d'environ 65 L / h. Après vitesse constante perfusion intraveineuse à des volontaires sains de sexe masculin, le diltiazem présente une pharmacocinétique non linéaire sur une plage de perfusion de 4,8 à 13,2 mg / h pendant 24 heures. Sur cette gamme de perfusion, que la dose est augmentée, la clairance systémique diminue 64-48 L / h tandis que l'élimination plasmatique vie demi augmente de 4,1 à 4,9 heures. Le volume apparent de distribution reste inchangée (360-391 L). Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, la clairance systémique diltiazem a été trouvé pour être diminué par rapport à des volontaires sains. Chez les patients ayant reçu des doses de bolus allant de 2,5 mg à 38,5 mg, la clairance systémique moyenne 36 L / h. Chez les patients administré des perfusions continues à 10 mg / h ou 15 mg / h pendant 24 heures, la clairance systémique diltiazem moyenne 42 L / h et 31 L / h, respectivement. Sur la base des résultats des études de pharmacocinétique chez des volontaires sains administrés différentes formulations de chlorhydrate de diltiazem par voie orale, taux constant des perfusions intraveineuses de chlorhydrate de diltiazem à 3, 5, 7, et 11 mg / h sont prévus pour produire des concentrations de diltiazem de plasma permanent équivalent à 120- doses, 180-, 240- et 360 mg au total par jour par voie orale de comprimés de chlorhydrate de diltiazem ou de capsules. Après administration orale, le chlorhydrate de diltiazem subit un important métabolisme chez l'homme par désacétylation, la N-déméthylation, et O-déméthylation par l'intermédiaire de P-450 (métabolisme oxydatif), le cytochrome, en plus de la conjugaison. Métabolites N-monodesmethyldiltiazem, désacétyldiltiazem, désacétyl-N monodesmethyldiltiazem, désacétyl-Odesmethyldiltiazem et désacétyl-N, O-déméthyldiltiazem ont été identifiés dans l'urine humaine. Après administration orale, de 2 à 4 diltiazem inchangée dans l'urine. Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes des microsomes hépatiques peuvent modifier la disposition de diltiazem. Suite à une injection intraveineuse unique de chlorhydrate de diltiazem, cependant, les concentrations plasmatiques de N monodesmethyldiltiazem et désacétyldiltiazem, deux principaux métabolites présents dans le plasma après administration par voie orale, ne sont généralement pas détectés. Ces métabolites sont observés, cependant, après 24 heures vitesse constante perfusion intraveineuse. mesure totale de radioactivité suivant courte administration intraveineuse chez des volontaires sains suggère la présence d'autres metabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de diltiazem et sont une demi-vie plus lentement éliminé de la radioactivité totale est d'environ 20 heures par rapport à 2 à 5 heures pour le diltiazem. le chlorhydrate de diltiazem est entre 70 et 80 liés aux protéines plasmatiques. Dans les études in vitro suggèrent alpha 1-glycoprotéine acide se lie à environ 40 du médicament à des concentrations cliniquement significatives. Albumine semble se lier à peu près 30 du médicament, alors que d'autres constituants se lient à la fraction liée restante. Des études de liaison compétitive dans des ligands in vitro ont montré que la liaison ne soit pas altérée par des concentrations thérapeutiques de la digoxine, la phénytoïne, l'hydrochlorothiazide, l'indométhacine, la phenylbutazone, le propranolol, l'acide salicylique, le tolbutamide, le diltiazem ou la warfarine. Insuffisance rénale, ou même en phase terminale de la maladie rénale, ne semble pas influer sur la disposition de diltiazem après administration orale. La cirrhose du foie a été montré pour réduire diltiazems clairance orale apparente et prolonger sa demi-vie. INDICATIONS ET USAGE Diltiazem injection de chlorhydrate est indiqué pour ce qui suit: 1. Atrial Fibrillation ou flutter atrial. Un contrôle temporaire de la fréquence ventriculaire rapide dans la fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire associée à une dérivation des voies accessoires comme dans Wolff-Parkinson-White (WPW) ou court PR syndrome. 2. paroxystique Tachycardie supraventriculaire. conversion rapide de tachycardie paroxystique supraventriculaire (TPSV) à un rythme sinusal. Cela inclut AV tachycardies réentrantes nodal et tachycardies à mouvement alternatif associés à une voie accessoire extranodal tels que le syndrome du GTF ou le syndrome de PR courts. Sauf contre-indication contraire, les manoeuvres vagales appropriées devraient être essayés avant l'administration de l'injection de chlorhydrate de diltiazem. L'utilisation de l'injection de chlorhydrate de diltiazem pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire ou la conversion en rythme sinusal chez les patients atteints de TPSV devrait être entreprise avec prudence lorsque le patient est compromis hémodynamique ou prend d'autres médicaments qui diminuent tout ou partie ce qui suit: la résistance périphérique, le remplissage du myocarde, la contractilité du myocarde, ou électrique propagation des impulsions dans le myocarde. Pour chaque indication et en particulier lorsque l'on utilise une perfusion intraveineuse continue, le réglage doit inclure la surveillance en continu de l'ECG et la mesure fréquente de la pression artérielle. Un équipement de défibrillateur et d'urgence doit être facilement accessible. Dans les essais contrôlés domestiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, l'administration d'un bolus d'injection de chlorhydrate de diltiazem a été efficace dans la réduction de la fréquence cardiaque d'au moins 20 à 95 patients. injection de chlorhydrate de diltiazem convertit rarement la fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire en rythme sinusal normal. Après l'administration d'une ou deux doses de bolus intraveineux de l'injection de chlorhydrate de diltiazem, la réaction se produit généralement dans les 3 minutes, et la réduction maximale de la fréquence cardiaque se produit généralement en 2 à 7 minutes. la réduction de la fréquence cardiaque peut durer de 1 à 3 heures. Si une hypotension se produit, il est généralement de courte durée, mais peut durer de 1 à 3 heures. A 24 heures de perfusion continue de l'injection de chlorhydrate de diltiazem dans le traitement de la fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire maintenu au moins une réduction de taux de 20 cardiaque pendant la perfusion dans 83 des patients. A l'arrêt de la perfusion, la réduction de la fréquence cardiaque peut durer de 0,5 heures à plus de 10 heures (durée médiane de 7 heures). Hypotension, si elle se produit, peut être tout aussi persistante. Dans les essais cliniques contrôlés, 3.2 de patients requis une certaine forme d'intervention (généralement, l'utilisation de fluides intraveineux ou la position déclive) pour le soutien de la pression artérielle après l'injection de chlorhydrate de diltiazem. Dans les essais contrôlés domestiques, l'administration d'un bolus d'injection de chlorhydrate de diltiazem a été efficace dans la conversion TPSV à un rythme sinusal normal dans 88 des patients dans les 3 minutes de la première ou la deuxième dose de bolus. Les symptômes associés à l'arythmie ont été améliorées en conjonction avec diminution du rythme cardiaque ou la conversion à un rythme sinusal normal après l'administration de l'injection de chlorhydrate de diltiazem. CONTRE - Diltiazem injection de chlorhydrate est contre-indiqué: Les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque fonctionnement ventriculaire. Les patients présentant un bloc AV de deuxième ou de troisième degré, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque ventriculaire fonctionnement. Les patients souffrant d'hypotension sévère ou de choc cardiogénique. Les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au médicament. diltiazem par voie intraveineuse et les bêta-bloquants par voie intraveineuse ne doivent pas être administrés ensemble ou à proximité immédiate (quelques heures). Les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire associée à une dérivation des voies accessoires, comme dans le syndrome WPW ou syndrome court PR. Comme avec d'autres agents qui AV lente conduction nodale et ne pas prolonger la réfractarité de la voie accessoire (par exemple, le vérapamil, digoxine), dans de rares cas, les patients en fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire associée à une dérivation des voies accessoires peuvent éprouver une potentiellement mortelle augmentation de la fréquence cardiaque accompagnée d'une hypotension quand ils sont traités avec une injection de chlorhydrate de diltiazem. En tant que tel, l'utilisation initiale de l'injection de chlorhydrate de diltiazem doit être, si possible, dans un contexte où les capacités de surveillance et de réanimation, y compris DC cardioversion / défibrillation, sont présents (voir SURDOSAGE). Une fois la familiarité de la réponse de patients est établie, l'utilisation dans un environnement de bureau peut être acceptable. Les patients atteints de tachycardie ventriculaire. L'administration d'autres bloqueurs de canaux calciques pour les patients avec une large tachycardie complexe (QRS 0,12 secondes) a entraîné une détérioration hémodynamique et la fibrillation ventriculaire. Il est important qu'un diagnostic précis de prétraitement distinguer large tachycardie QRS d'origine supraventriculaire de celle d'origine ventriculaire avant l'administration de l'injection de chlorhydrate de diltiazem. AVERTISSEMENTS 1.Cardiac Conduction. Diltiazem prolonge la conduction nodale AV et réfractarité qui peuvent rarement entraîner un bloc AV de deuxième ou troisième degré ou un rythme sinusal. L'utilisation concomitante de diltiazem avec des agents connus pour affecter la conduction cardiaque peut entraîner des effets additifs (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Si un bloc AV de degré élevé se produit en rythme sinusal, diltiazem par voie intraveineuse doit être interrompu et des mesures de soutien appropriées instituées (voir SURDOSAGE). Insuffisance cardiaque 2.Congestive. Bien que le diltiazem a un effet inotrope négatif dans les préparations de tissus animaux isolés, des études hémodynamiques chez l'homme avec la fonction ventriculaire normale et chez les patients ayant un myocarde compromis, comme CHF sévère, IM aigu, et la cardiomyopathie hypertrophique, n'a pas montré une réduction de l'index cardiaque, ni effets constants négatifs sur la contractilité (dp / dt). L'administration de diltiazem par voie orale chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu et une congestion pulmonaire documentée par rayons X à l'admission est contre-indiquée. Expérience de l'utilisation de l'injection de chlorhydrate de diltiazem chez les patients ayant une fonction ventriculaire altérée est limitée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation du médicament chez ces patients. 3.Hypotension. Diminue la pression artérielle associée à la thérapie d'injection de chlorhydrate de diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique (3.2). L'utilisation de diltiazem par voie intraveineuse pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d'arythmie supraventriculaire devrait être entreprise avec prudence lorsque le patient est compromis hémodynamique. En outre, la prudence devrait être utilisé chez les patients prenant d'autres médicaments qui diminuent la résistance périphérique, le volume intravasculaire, la contractilité du myocarde ou de la conduction. 4.Acute lésion hépatique. Dans de rares cas, des élévations significatives des enzymes telles que la phosphatase alcaline, LDH, SGOT, SGPT, et d'autres phénomènes compatibles avec une atteinte hépatique aiguë ont été notés suivant diltiazem par voie orale. Par conséquent, le potentiel d'atteinte hépatique aiguë existe après l'administration de diltiazem par voie intraveineuse. Extrasystoles 5.Ventricular (BVP). BVP peut être présent sur la conversion de TPSV en rythme sinusal avec l'injection de chlorhydrate de diltiazem. Ces BVP sont transitoires, sont généralement considérées comme bénignes, et semblent avoir aucune signification clinique. complexes ventriculaires similaires ont été observées lors de cardioversion, un autre traitement pharmacologique, et lors de la conversion spontanée de TPSV en rythme sinusal. PRÉCAUTIONS Généralités Le diltiazem chlorhydrate est largement métabolisé par le foie et excrété par les reins et dans la bile. Le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir MISES EN GARDE). doses intraveineuses élevées (4,5 mg / kg tid) administrés à des chiens ont donné lieu à une bradycardie significative et des altérations de la conduction AV. Dans subaiguë et les études chroniques de chiens et de rats conçus pour produire la toxicité, les doses orales élevées de diltiazem ont été associés à des lésions hépatiques. Dans des études spéciales subaiguës hépatiques, des doses orales de 125 mg / kg et plus chez les rats ont été associés à des changements histologiques dans le foie, qui étaient réversibles lorsque le médicament a été arrêté. Chez les chiens, des doses orales de 20 mg / kg ont également été associés à des changements hépatiques cependant, ces modifications ont été réversibles avec la poursuite du traitement. événements Dermatologiques progressant vers érythèmes polymorphes et / ou dermatite exfoliative ont été rarement rapportés après diltiazem par voie orale. Par conséquent, le potentiel de ces réactions cutanées existe après une exposition à diltiazem par voie intraveineuse. Si une réaction dermatologique persiste, le médicament doit être arrêté. Interactions médicamenteuses En raison de risque d'effets additifs, la prudence est justifiée chez les patients recevant l'injection de chlorhydrate de diltiazem concomitantly avec un autre agent (s) connu pour affecter la contractilité cardiaque et / ou SA ou d'un noeud de conduction AV (voir MISES EN GARDE). Comme avec tous les médicaments, les soins doivent être prises lors du traitement de patients avec de multiples médicaments. chlorhydrate de Diltiazem subit un métabolisme par le P-450 système d'oxydase à fonction mixte du cytochrome. Bien que des études spécifiques d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a pas été conduite avec une injection intraveineuse unique ou vitesse constante perfusion intraveineuse, la coadministration de l'injection de chlorhydrate de diltiazem avec d'autres agents qui subissent principalement la même voie de biotransformation peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme. Digitale. diltiazem intraveineux a été administrée à des patients recevant un traitement digitalique soit par voie intraveineuse ou par voie orale. La combinaison des deux médicaments a été bien tolérée sans effets secondaires indésirables graves. Cependant, puisque les deux médicaments affectent la conduction nodale AV, les patients doivent être surveillés pour un ralentissement excessif de la fréquence cardiaque et / ou un bloc AV. Les bêta-bloquants. diltiazem intraveineux a été administré à des patients sous traitement chronique bêta-bloquant par voie orale. La combinaison des deux médicaments a été généralement bien toléré, sans effets indésirables graves. Si diltiazem par voie intraveineuse est administré à des patients recevant un traitement bêta-bloquant par voie orale chronique, la possibilité pour la bradycardie, bloc AV, et / ou la dépression de la contractilité doit être envisagée (voir CONTRE-INDICATIONS). L'administration orale de diltiazem avec propranolol dans cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol dans toutes les matières et la biodisponibilité du propranolol a augmenté d'environ 50. In vitro. propranolol semble être déplacé de ses sites de liaison par diltiazem. Anesthésie. La dépression de la contractilité cardiaque, la conductivité et l'automaticité ainsi que la dilatation vasculaire associée à des anesthésiques peuvent être potentialisés par les bloqueurs des canaux de calcium. Lorsqu'il est utilisé de façon concomitante, les anesthésiques et les inhibiteurs calciques doivent être titrés avec soin. Cyclosporine. Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée au cours des études portant sur des patients transplantés rénaux et cardiaques. Chez les receveurs de transplantation rénale et cardiaque, une réduction de la dose de cyclosporine allant de 15 à 48 était nécessaire pour maintenir les concentrations de cyclosporine résiduelles similaires à ceux observés avant l'addition de diltiazem. Si ces agents doivent être administrés en même temps, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées, en particulier lorsque la thérapie diltiazem est initiée, réglé ou arrêté. L'effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n'a pas été évaluée. Carbamazépine. L'administration concomitante de diltiazem par voie orale avec de la carbamazépine a été rapporté pour résultat des taux plasmatiques élevés de la carbamazépine (40 à 72), ce qui entraîne une toxicité dans certains cas. Les patients recevant ces médicaments en même temps doivent être surveillés pour une interaction médicamenteuse potentielle. 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